病因?qū)W和流行病學(xué)

　　白喉?xiàng)U菌有3種生物類(lèi)型（輕型，中間型和重型），只有受到噬菌體感染的白喉?xiàng)U菌才成為能產(chǎn)生外毒素的產(chǎn)毒菌株。非產(chǎn)毒菌株可引起癥狀性白喉，但其臨床過(guò)程比較輕微。主要通過(guò)感染者的分泌物，直接或者經(jīng)受污染的物品發(fā)生傳播。迄今為止人類(lèi)是已知的白喉?xiàng)U菌的唯一宿主。散發(fā)性病例是由于接觸了無(wú)明顯病變的帶菌者而引起的。曾受過(guò)免疫接種的人群也有可能得病，部分免疫的人群更常得病而且病情也更嚴(yán)重。未經(jīng)治療的病人其傳染期不超過(guò)2周，經(jīng)合理抗菌治療的病人其傳染性一般持續(xù)4天。在偶然情況下，即使經(jīng)過(guò)抗菌治療也會(huì)成為慢性帶菌者。

　　棲居于皮膚破損處的白喉?xiàng)U菌會(huì)引起皮膚白喉。撕裂，擦傷，潰瘍，灼傷及其他傷口均可使白喉?xiàng)U菌寄居于此，皮膚上帶有白喉?xiàng)U菌的帶菌者可引起傳播。不良的個(gè)人衛(wèi)生和公共衛(wèi)生狀況均有利于皮膚白喉的傳播。氣候溫暖有助于本病傳播，但它不僅僅限于熱帶地區(qū)，在溫暖的氣候時(shí)也有過(guò)大規(guī)模的暴發(fā)流行。在美國(guó)，生活在地方性流行區(qū)的貧困人群，如美國(guó)土著人特別易感。

　　病理學(xué)

　　白喉?xiàng)U菌通常寄居在扁桃體或鼻咽部，產(chǎn)毒性白喉?xiàng)U菌在繁殖時(shí)可產(chǎn)生對(duì)鄰近細(xì)胞有致死性的外毒素。偶爾原發(fā)病灶是在皮膚或其他部位的粘膜。由血流運(yùn)輸?shù)耐舛舅匾矔?huì)對(duì)遠(yuǎn)處器官的細(xì)胞產(chǎn)生損害，在呼吸道，口咽部，心肌，神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟產(chǎn)生病變。

　　心肌可顯示脂肪變性或纖維變性。顱神經(jīng)或周?chē)�神�?jīng)的退行性變化主要見(jiàn)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維。在嚴(yán)重病例，前角細(xì)胞和前，后神經(jīng)根也發(fā)生損害，在給予抗毒素之前，其損害程度與感染的時(shí)間長(zhǎng)短成正比。腎臟表現(xiàn)為可逆性間質(zhì)性腎炎伴有廣泛的細(xì)胞浸潤(rùn)。

　　白喉?xiàng)U菌首先破壞表層上皮細(xì)胞，一般呈斑點(diǎn)損害，滲出物凝固而形成淺灰色的假膜斑點(diǎn)，其中含有細(xì)菌，纖維蛋白，白細(xì)胞和壞死的上皮細(xì)胞。隨著感染的蔓延而形成片狀假膜；細(xì)菌繁殖和毒素吸收的范圍比假膜的范圍大而深。

　　癥狀和體征

　　潛伏期1~4日，前驅(qū)期12~24小時(shí)。有扁桃體白喉或咽白喉的病人開(kāi)始僅有輕度咽喉痛，吞咽困難，低熱，心率增快，多形核白細(xì)胞增多，在小兒常見(jiàn)有惡心，嘔吐，寒戰(zhàn)，頭痛和發(fā)熱。

　　特征性假膜通常位于扁桃體，但也可見(jiàn)于其他部位（如鼻咽部）；假膜呈污穢灰色，粘稠，含纖維蛋白，并緊貼在粘膜上，因而剝脫時(shí)引起出血。根據(jù)感染的時(shí)間長(zhǎng)短不同，假膜可以是點(diǎn)狀或片狀，呈黃灰色或奶油色。幼小兒童，在診斷完全肯定之前，可能無(wú)任何體征或不適，經(jīng)常在第一次檢查時(shí)就發(fā)現(xiàn)假膜。在年長(zhǎng)兒和成人，假膜形成之前可能訴說(shuō)咽喉痛和疲乏。某些患者始終不出現(xiàn)假膜。

　　本病可能一直保持癥狀輕微。惡化時(shí)，吞咽困難，毒血癥體征和虛脫開(kāi)始明顯。咽喉水腫會(huì)妨礙呼吸。如果假膜侵犯到喉，氣管和支氣管，可能使呼吸道部分阻塞，或者突然脫落而引起完全性梗阻。頸部淋巴腺腫大。在嚴(yán)重病例，外毒素彌散到頸部組織引起嚴(yán)重的水腫（牛頸）。如果鼻咽部受侵犯，鼻腔流出漿液血性鼻涕，常為單側(cè)。

　　皮膚白喉?yè)p害無(wú)特異形態(tài)。損傷多發(fā)生于四肢。如果未經(jīng)治療，可能由于局部毒素浸潤(rùn)而逐漸出現(xiàn)感覺(jué)麻木，也可有典型的局部疼痛，壓痛，紅斑和滲出。皮膚白喉?yè)p害處通常也藏匿著A組β-溶血性鏈球菌或/和金黃色葡萄球菌，假膜少見(jiàn)。有20%~40%的病例合并同一生物型白喉?xiàng)U菌鼻咽部感染。

　　眼部白喉?xiàng)U菌感染罕見(jiàn)，并可能發(fā)生或不發(fā)生其他皮膚損害，可能會(huì)在耳朵（外耳炎），生殖道（化膿性和潰瘍性會(huì)陰陰道炎）等皮膚粘膜處產(chǎn)生感染。

　　并發(fā)癥和診斷

　　如果未能在臨床診斷的基礎(chǔ)上，即有意義的培養(yǎng)結(jié)果以前，立即給予抗毒素，極易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。心肌炎可出現(xiàn)于起病后1~6周，但以10~14日為最多見(jiàn)。心肌炎會(huì)引起心力衰竭，可能導(dǎo)致突然死亡。20%~30%的病例出現(xiàn)不甚顯著的心電圖改變，但有房室分離，完全性傳導(dǎo)阻滯和室性心律失常者病死率高。延髓性麻痹引起的吞咽困難和鼻孔反流可見(jiàn)于發(fā)病的第1周內(nèi)；周?chē)�神�?jīng)麻痹出現(xiàn)于病后3~6周。自行恢復(fù)緩慢，常需數(shù)星期。對(duì)心肌炎和神經(jīng)麻痹，皮質(zhì)類(lèi)固醇療效不佳，抗毒素注射過(guò)遲者亦無(wú)效。

　　在細(xì)菌培養(yǎng)證實(shí)之前，主要根據(jù)臨床上出現(xiàn)的假膜作出診斷。假膜染色可能發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽(yáng)性有異染性（串珠狀）的棒狀桿菌，呈典型的漢字構(gòu)型排列。細(xì)菌的初次培養(yǎng)應(yīng)優(yōu)先使用Loeffler或亞碲酸鹽瓊脂培養(yǎng)基，培養(yǎng)物應(yīng)取自假膜下或部分假膜。應(yīng)通知實(shí)驗(yàn)室這是疑為白喉?xiàng)U菌的標(biāo)本。在呼吸道白喉暴發(fā)期間，若病人發(fā)生皮膚損害，應(yīng)考慮皮膚白喉。在邊遠(yuǎn)的地區(qū)，拭子涂擦的標(biāo)本或者活檢的標(biāo)本應(yīng)置于二氧化硅凝膠皿中，并送往指定的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行培養(yǎng)。

　　預(yù)防和治療

　　對(duì)所有兒童和所有易感的接觸者均應(yīng)按常規(guī)進(jìn)行白-百-破三聯(lián)疫苗的自動(dòng)免疫接種（參見(jiàn)第256節(jié)兒童計(jì)劃免疫）。對(duì)先前做過(guò)免疫接種的接觸者，只需注射加強(qiáng)劑量的成人型吸附（Td），破傷風(fēng)和白喉類(lèi)毒素即可。

　　有癥狀的病兒應(yīng)在重癥監(jiān)護(hù)室治療，應(yīng)及早注射白喉抗毒素，因?yàn)榭苟舅貎H能中和尚未與細(xì)胞結(jié)合的毒素。對(duì)可疑病例，應(yīng)根據(jù)臨床診斷立即給予抗毒素，而不必等待培養(yǎng)結(jié)果證實(shí)。需注意，白喉抗毒素來(lái)源于馬，因此，在使用之前需要進(jìn)行皮膚（結(jié)膜）試驗(yàn)以除外過(guò)敏（參見(jiàn)第148節(jié)藥物過(guò)敏所致的血清�。�。如果皮試注射后30分鐘，在注射部位周?chē)鷽](méi)有出現(xiàn)紅斑，或扁平紅斑直徑＜0。5cm，可以注射抗毒素，劑量為2萬(wàn)~10萬(wàn)u，具體量憑經(jīng)驗(yàn)決定。有中度癥狀的白喉性咽炎需要2萬(wàn)~4萬(wàn)u，而有較嚴(yán)重的癥狀或有并發(fā)癥的病兒需要更大的劑量。

　　抗毒素可以肌注或靜注，劑量超過(guò)2萬(wàn)u時(shí)可加到200ml等滲鹽水中，在30~45分鐘內(nèi)緩慢靜脈輸注。輕癥可予4萬(wàn)u，中度患者給8萬(wàn)u，重度病人應(yīng)給12萬(wàn)u。

　　皮試時(shí)出現(xiàn)蕁麻疹表示過(guò)敏，給予抗毒素時(shí)務(wù)必謹(jǐn)慎從事。對(duì)病人應(yīng)首先以稀釋的抗毒素進(jìn)行脫敏，按第148節(jié)藥物過(guò)敏中所述方法逐漸增量給予。如果出現(xiàn)過(guò)敏的癥狀，應(yīng)立即皮下，肌肉或靜脈緩慢注射1：1000的腎上腺素0。3~1。0ml。對(duì)高度過(guò)敏病人，禁忌靜脈使用抗毒素。

　　支持性療法非常重要，尤其是對(duì)有并發(fā)癥的白喉病人。臥床休息和細(xì)心護(hù)理是必要的；護(hù)理應(yīng)側(cè)重營(yíng)養(yǎng)，液體攝入，給氧，持續(xù)觀(guān)察是否出現(xiàn)需做氣管內(nèi)插管或氣管切開(kāi)術(shù)的體征，連續(xù)監(jiān)護(hù)心臟問(wèn)題并經(jīng)常檢查中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。由于假膜很容易脫落造成呼吸道梗阻，因此，在緊急情況下應(yīng)優(yōu)先考慮氣管切開(kāi)。

　　以抗生素消滅細(xì)菌并防止播散也很重要，但不能代替抗毒素治療。成人可給予普魯卡因青霉素G60萬(wàn)u，每12小時(shí)1次，肌注，連用10日；或者腸溶紅霉素片250~500mg或琥乙酰紅霉素400mg，每6小時(shí)1次，口服，連用14日。體重不足10kg的小兒應(yīng)該用普魯卡因青霉素G每日2.5萬(wàn)~5萬(wàn)u/kg，分2次，肌注，或紅霉素每日40~50mg/kg（最大劑量2g/d），分4次口服或靜注。不推薦使用口服頭孢菌素。在結(jié)束抗菌治療以后連續(xù)兩次喉拭培養(yǎng)陰性，才能認(rèn)為病菌已被消除。

　　嚴(yán)重白喉恢復(fù)很慢，因此病人必須防止過(guò)早恢復(fù)活動(dòng)，即使一般的體力活動(dòng)對(duì)病人的心肌炎的恢復(fù)也有害。

　　對(duì)于皮膚白喉患者，應(yīng)使用肥皂和流動(dòng)水徹底清潔皮損，并建議使用10天的正規(guī)抗菌治療。

　　暴發(fā)流行的處理

　　對(duì)所有有癥狀的患者均應(yīng)隔離，在常規(guī)的處理以外，對(duì)咽白喉患者的飛沫也要適當(dāng)處理（即囑患者獨(dú)處一室，在離患者3尺以?xún)?nèi)設(shè)立隔離帳），接觸者也要適當(dāng)處理（如不與病人同居一室，全時(shí)間使用手套，穿隔離衣并用含抗菌劑的消毒液洗手），直到兩次咽部（如果合適，用皮膚）培養(yǎng)白喉?xiàng)U菌陰性為止。培養(yǎng)應(yīng)該在抗生素停用后24~48小時(shí)進(jìn)行。如果在臨床癥狀恢復(fù)后細(xì)菌培養(yǎng)仍然陽(yáng)性，應(yīng)以紅霉素再治療10日（成人2g/d，小兒每日50mg/kg，分4次口服）。為了避免食物影響紅霉素的吸收，可用腸溶片紅霉素或琥乙酰紅霉素。按當(dāng)今的抗生素給藥方案施治，現(xiàn)已不再用扁桃體切除術(shù)來(lái)清除持久病灶。

　　將所有分離到的白喉?xiàng)U菌送到地方衛(wèi)生部門(mén)進(jìn)行生物學(xué)定型和產(chǎn)毒性測(cè)定，非產(chǎn)毒型和產(chǎn)毒型可能同時(shí)存在于某一社區(qū)。對(duì)菌株作DNA限制性?xún)?nèi)切酶型和雜交型的分析，有助于確定暴發(fā)流行病學(xué)的特點(diǎn)。

　　對(duì)所有與白喉病人密切接觸者不管其是否接受過(guò)預(yù)防接種，均需進(jìn)行鼻咽或咽部白喉?xiàng)U菌培養(yǎng)。檢查咽部和皮膚，對(duì)有癥狀的病人應(yīng)予住院，并在收到培養(yǎng)報(bào)告之前即按上述方法進(jìn)行治療。無(wú)癥狀者而咽部白喉?xiàng)U菌培養(yǎng)陽(yáng)性者（帶菌者）在家中治療，在此期間，謝絕訪(fǎng)問(wèn)，并給予紅霉素，成人250~500mg，每6小時(shí)1次，口服（小兒每日50mg/kg，分4次口服）。對(duì)帶菌者不需要給予抗毒素。治療3日后，需要工作的人可以恢復(fù)工作而同時(shí)繼續(xù)用抗生素。治療后2周應(yīng)再次作細(xì)菌培養(yǎng)。紅霉素治療失敗一般是由于未能按時(shí)按量服藥而不是細(xì)菌耐藥引起的。在美國(guó)偶見(jiàn)有耐紅霉素的白喉?xiàng)U菌。對(duì)治療失敗者應(yīng)對(duì)菌株作抗生素敏感試驗(yàn)。對(duì)未能接受監(jiān)督的接觸者，應(yīng)予青霉素G而不是紅霉素抗菌，并有理由根據(jù)其年齡和免疫狀況給予一劑百白破，或無(wú)細(xì)胞的百日咳-白喉-破傷風(fēng)或白喉-破傷風(fēng)-菌苗注射。

　　對(duì)所有接觸者，包括醫(yī)院工作人員，用成人型破傷風(fēng)白喉吸附（Td）類(lèi)毒素進(jìn)行白喉免疫接種。接種一次后，體內(nèi)主動(dòng)免疫有效作用不超過(guò)5年。若免疫情況不明，應(yīng)按年齡給予百白破（DTP）或白破（DT）作主動(dòng)免疫接種。

　　從個(gè)人和公共衛(wèi)生的觀(guān)點(diǎn)來(lái)看，細(xì)菌培養(yǎng)陰性和作過(guò)全程免疫接種的人應(yīng)被認(rèn)為是安全的。